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              【中科院之聲】“果凍耳朵”“果凍支架”,能用

                假如皮膚或者骨頭在意外事故中嚴重損傷,怎麽辦?器官移植排異反應不良,如何應對?這些都成爲當下生物醫學領域面臨的嚴峻窘境。3D生物材料打印或許能爲醫生對患者組織修複和重建提供切實可行的方案。

              生物3D打印在生物醫學領域大顯身手 

               生物3D打印,簡單來說,就是將生物材料(生物兼容性或者負載有活細胞)在計算機輔助下通過逐層增加材料的方式來實現3D實體的構築。更厲害的是,該技術能夠基于醫學成像技術,比如CT或者MRI等對患者病竈部分進行精准建模,然後通過3D打印技術進行醫學診斷或者治療。

               不同于普通3D打印僅僅制造3D模型或者構件,生物3D打印可以利用生物材料或者細胞制造真正的活體組織。基于這樣優異的設計性能,使得生物3D打印在生物醫學領域已經大顯身手。

               如圖1所示,細血管疾病、骨組織修複、軟組織修複再生,以及生物學研究方面都已經全面引入3D生物打印技術,並逐漸發展成爲未來生物醫學的核心技術力量。

              图1 生物3D打印在生物医学中的应用 

                3D打印軟組織在生物醫學領域尤爲关键。相比于傳統的2D細胞培養模式(在培養皿中培養),3D打印的體外三維微環境更接近生物體的實用性模型,使其在新藥早期測試、減少動物實驗、加快臨床測試進程等方面具有关键意義。

                3D打印的“果凍”,有望爲病人“私人訂制” 

                 水凝膠作爲典型的軟材料,可以仿生細胞外基質的微環境,建立體外3D培養模型。但是水凝膠需求滿足良好的打印性能、合適的機械性能、優異的耐溶脹性能以及生物兼容性/活性才能有用武之地,所以問題的關鍵是如何開發設計一種滿足上述要求的可打印水凝膠。

                近日,中國科學院兰州化学物理研究所王晓龙研究員团队,基于生物兼容的人工合成高分子和天然活性大分子制备物理交联水凝胶的策略,成功开发了3D打印水凝胶。

                果冻、冰淇淋、水果软糖等用其爽滑的口感和各式各样的形状图案吸引着小朋友,其秘密在于一种天然多糖——卡拉胶赋予其魔力。考虑到卡拉胶优异的凝固性和弹性以及润滑的触感,王晓龙研究員团队成功开发了聚乙烯醇(PVA)+κ-卡拉胶的复配水凝胶墨水,借助墨水直写(Direct ink writing)打印技术(类似于挤冰淇淋或者奶油),落实复杂水凝胶结构的精细打印制备。

                如圖2所示,利用擠出形3D打印機制備好的水凝膠預成型結構,通過冷凍-解凍循環後處理技術,在水凝膠結構中形成物理交聯網絡,從而制備出高強度、耐溶脹的水凝膠。利用先進的3D打印技術,可以烹饪出形狀各異的“果凍”。

                 

                图2 3D打印制备物理交联水凝胶。(a)3D 打印水凝胶结构。(b)冷冻-解冻循环后处理制备高强度、耐溶胀水凝胶。 

               如圖3所示,有層層交疊的網格結構、軟體的管子或者是人體組織的形狀,比如我們打印了個“耳朵”,在形狀上完全可以按照人體的1:1打印制備,不過這個水凝膠“耳朵”沒有生物機能,和我們真實的還相差甚遠,但是在再生醫學或者頭部美容修複等方面還是有一定意義的。

               

                图3 3D打印水凝胶结构。(a)经典的3D网格结构,(b)水凝胶管,(c)水凝胶字母,(d)“耳朵”结构。标尺为10 mm。 

                 用于生物醫用的水凝膠不僅要能夠可定制的形狀,而且要具有一定的力學強度,才能在生物體中不被壓塌而失效,進而發揮修複功能。如圖4所示,研究人員制備的水凝膠具有優異的力學性能,和軟骨等承載組織的力學性能相媲美。

                  

              图4 3D打印水凝胶力学性能对比 

              更关键的是,該水凝膠是經過純物理過程制備的,沒有反應副産物或者殘余的有毒物質,並且κ-卡拉膠具有良好的生物活性。如圖5所示,所制備的三維水凝膠支架可以直接用于3D細胞培養,就像是給通常流落于培養皿中的細胞修建了可以居住的房子,以輔助其更好的生長。

                

              图5 小鼠成纤维细胞在水凝胶支架正常增殖并粘附。标尺为200 μm。 

                鑒于該水凝膠優異的性能,在今後的生物醫學研究應用中,利用先進的醫學成像技術,可以爲病人量身定制水凝膠支架,有望在骨組織再生、皮膚修複等方面上演一出生物醫學的“私人訂制”。

               “果凍”材料還可有更多拓展 

                此外,相比于負載細胞的3D打印水凝膠對于打印環境要求較高,利用精准的細胞注入技術向該水凝膠支架中注入特定細胞,有望實現用非細胞負載的水凝膠來制造3D打印的水凝膠器官或者組織結構,大幅度降低實驗要求,擴展應用範圍。

                殼聚糖、明膠和瓊脂也是关键的生物大分子增稠劑,並且具有各自獨特的性能,例如殼聚糖具有抗菌性,明膠具有良好的生物降解性等。按照研究人員提供的水凝膠設計制備方法,可以拓展至這些水凝膠體系中,包括:殼聚糖、明膠和瓊脂等,同樣能夠實現含有懸空結構的3D細胞支架的制備。

                 

                图6 3D打印物理交联水凝胶拓展至其他凝胶体系。(a)明胶,(b)壳聚糖,(c)琼脂。 

                進一步研究具有優良機械性能、生物兼容性和生物活性的水凝膠,並結合先進的3D打印技術,有望爲組織工程、藥物釋放、骨再生以及醫學植入體等方面提供关键的機遇。

                上述工作近期在線發表在Biomaterials Science(DOI:10.1039/c9bm00081j)。

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